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Vaccins à ARNm: pourraient ils nous rendre surhumains ?

Tout savoir sur cette nouvelle technique de vaccins qui ne date pas d'hier...


Il y a à peine un an, Anna Blakney travaillait dans un laboratoire londonien, dans un domaine scientifique de niche relativement discret. Peu de gens en dehors de ses cercles scientifiques avaient entendu parler des vaccins à ARNm. Parce qu'il n'en existait pas encore.


Les participants à une conférence annuelle qu'elle a donnée en 2019 se comptaient par dizaines, pas par centaines. Aujourd'hui, elle est très demandée : professeure adjointe à l'université de Colombie-Britannique, au Canada, et communicatrice scientifique avec 253 000 qui la suivent et 3,7 millions de likes sur TikTok.


Elle admet qu'elle se trouvait au bon endroit au bon moment pour profiter d'une vague de progrès scientifique unique en son genre. Elle a même donné un nom à cette nouvelle ère : "la RNAissance".



En raison de la pandémie de Covid-19, de nombreuses personnes ont maintenant entendu parler d'un vaccin à ARNm - et l'ont reçu - de la part de sociétés comme Pfizer-BioNTech et Moderna. Mais même lorsque Blakney a commencé son doctorat à l'Imperial College London en 2016, "beaucoup de gens étaient sceptiques quant à savoir si cela pourrait un jour fonctionner". Aujourd'hui, "l'ensemble du domaine de l'ARNm est en train d'exploser. C'est un changement de jeu en médecine", dit-elle.


C'est un tel changement qu'il soulève de très grandes questions passionnantes : les vaccins à ARNm pourraient-ils permettre de guérir les cancers, le VIH, les maladies tropicales, et même nous donner une immunité surhumaine ?


L'acide ribonucléique messager, ou ARNm, est une molécule simple brin qui transporte le code génétique de l'ADN à la machinerie protéique d'une cellule. Sans ARNm, votre code génétique ne serait pas utilisé, les protéines ne seraient pas fabriquées et votre corps ne fonctionnerait pas. Si l'ADN est la carte bancaire, l'ARNm est le lecteur de cartes.


Une fois qu'un virus se trouve à l'intérieur de nos cellules, il libère son propre ARN, incitant nos cellules détournées à cracher des copies du virus - sous forme de protéines virales - qui compromettent notre système immunitaire. Les vaccins traditionnels fonctionnent en injectant des protéines virales inactivées appelées antigènes, qui stimulent le système immunitaire de l'organisme à reconnaître le virus lorsqu'il réapparaît.


Le génie des vaccins à ARNm est qu'il n'est pas nécessaire d'injecter l'antigène lui-même. Au lieu de cela, ces vaccins utilisent la séquence génétique ou "code" de l'antigène traduit en ARNm. Il s'agit d'un fantôme de l'antigène réel, qui incite l'organisme à créer des anticorps bien réels. L'ARNm artificiel lui-même disparaît ensuite, dégradé par les défenses naturelles de l'organisme, notamment les enzymes qui le décomposent, et il ne reste que les anticorps.


Il est donc plus sûr à produire, plus rapide et moins cher que les vaccins traditionnels. Il n'est plus nécessaire de faire pousser des virus mortels dans des millions d'œufs de poule dans d'immenses laboratoires bio-sécurisés. Au lieu de cela, un seul laboratoire peut séquencer les protéines de l'antigène et les envoyer par courrier électronique dans le monde entier. Avec cette information, un laboratoire peut fabriquer "un million de doses d'ARNm dans un seul tube à essai de 100 ml", explique M. Blakney.



Nous avons maintenant vu ce processus se dérouler en temps réel. Le 10 janvier 2020, Zhang Yongzhen, professeur de zoonoses au Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies à Pékin, a séquencé le génome de Covid-19 et publié le lendemain. La Covid-19 a été déclarée pandémie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) le 11 mars.


Le 16 mars, en utilisant la séquence de Zhang, le premier vaccin à ARNm a commencé son essai clinique de phase 1. La Food and Drug Administration américaine a approuvé le vaccin Pfizer-BioNTech Covid-19 le 11 décembre 2020, entrant ainsi dans l'histoire comme étant non seulement le tout premier vaccin à ARNm approuvé pour l'homme, mais aussi comme le premier à avoir un taux d'efficacité de 95 % dans les essais cliniques. L'homologation du vaccin à ARNm Moderna a suivi de près le 18 décembre. L'ancien détenteur du titre de "vaccin le plus rapide de tous les temps", le vaccin contre les oreillons, avait mis quatre ans pour y parvenir. Les vaccins Moderna et Pfizer-BioNTech n'ont pris que 11 mois.


La théorie qui sous-tend le vaccin à ARNm a été élaborée par les scientifiques de l'université de Pennsylvanie Katalin Karikó et Drew Weissman, qui ont tous deux reçu récemment le prix Lasker 2021, le plus grand prix américain de recherche biomédicale. Cependant, même en 2019, on pensait qu'il faudrait attendre au moins cinq ans avant de disposer de vaccins à ARNm grand public.


La pandémie a fait avancer ce domaine de la médecine d'une demi-décennie. Kathryn Whitehead, professeur associé d'ingénierie chimique et d'ingénierie biomédicale à l'université Carnegie Mellon, et collaboratrice clé de Weissman et Karikó, admet qu'"il n'y avait pas beaucoup de personnes dans le monde de la thérapeutique ARNm qui auraient imaginé des taux d'efficacité initiale de 95 % dans ce scénario d'urgence".


Mais aujourd'hui, les possibilités sont apparemment infinies. Ou, comme le dit Blakney : "Maintenant, on se dit : "OK, ça a marché pour une glycoprotéine virale, quels autres vaccins pouvons-nous fabriquer avec ? Et que pouvons-nous faire au-delà ?"


À l'université de Rochester, Dragony Fu, professeur associé au département de biologie, a reçu de la National Science Foundation un financement accéléré pour son laboratoire afin de mener des recherches sur les protéines ARN.


Si nous assistons actuellement à la version 1.0 du vaccin ARNm pour Covid-19, la version 2.0 s'attaquera à deux autres catégories de maladies, explique M. Fu : "la première concerne les agents pathogènes, comme le SRAS, mais on peut appliquer cette technologie à d'autres envahisseurs étrangers comme le VIH.


Déjà avant Covid, des entreprises étaient en train de fabriquer des vaccins à ARNm contre le VIH." Il cite également Zika, l'herpès et les parasites du paludisme dans le camp des pathogènes.


"L'autre catégorie est celle des maladies auto-immunes", dit-il. "C'est intriguant car cela frôle la définition très stricte d'un vaccin". Selon Fu, l'avenir pourrait impliquer des "traitements" à base d'ARNm, par exemple pour réduire l'inflammation. "En théorie, cela ouvre tellement de possibilités", dit-il.



Yizhou Dong, professeur associé de pharmacie et de pharmacologie à l'université d'État de l'Ohio, est spécialisé dans les petites boules de graisse, ou lipides, nécessaires pour abriter l'ARNm et le délivrer en toute sécurité aux cellules sans être immédiatement détruit par notre organisme. Les lipides ont été décrits comme le "héros méconnu" - sans la livraison lipidique finalement perfectionnée et approuvée en 2018, il n'y aurait pas eu de vaccins à ARNm Covid-19 en 2020.


Avant Covid-19, il y avait de nombreuses études de recherche portant sur des applications plus larges de la combinaison de cette nouvelle technique d'administration de lipides avec l'ARNm dit Dong, y compris les troubles génétiques, l'immunothérapie du cancer, les maladies infectieuses et les infections bactériennes. "Tant que vous avez l'antigène et que vous pouvez séquencer la protéine, théoriquement, cela devrait fonctionner".


Grâce à la percée combinée de la technique d'administration des lipides et de l'ARNm, les vaccins et les traitements en cours de développement comprennent les thérapies à ARNm de Translate Bio pour la mucoviscidose et la sclérose en plaques ; le vaccin à ARNm de Gritstone Oncology et Gilead Sciences pour le VIH ; les thérapies d'Arcturus Therapeutics pour la mucoviscidose et les maladies cardiaques ; et la start-up allemande Ethris, avec AstraZeneca, qui développe des thérapies à ARNm pour les maladies pulmonaires graves et l'asthme.


Des solutions pour les maladies tropicales sont également explorées. Moderna est proche de la phase deux (sur trois) des essais cliniques de vaccins à ARNm pour le Zika et le Chikungunya. Ces deux maladies sont qualifiées de "négligées", car elles touchent les populations les plus pauvres du monde et ne font pas l'objet de recherches et de financements adéquats. La rapidité et le coût des vaccins à ARNm pourraient changer ce paradigme et marquer la fin des maladies tropicales négligées.


Cependant, le premier nouveau vaccin à ARNm à arriver sur nos étagères sera peut-être destiné à un ennemi plus familier : la grippe.


On estime que les virus de la grippe sont responsables de 290 000 à 650 000 décès par an dans le monde. "Il est fort probable que des vaccins à ARNm contre la grippe voient le jour dans un avenir proche", déclare M. Whitehead.


"Ces vaccins à ARNm sont en cours de développement depuis des années, et les essais cliniques réalisés à ce jour sont encourageants. Il y a actuellement cinq essais cliniques pour la grippe A, dont un en phase deux". Cela pourrait arriver juste à temps. Paul Hunter, professeur de protection de la santé à l'université d'East Anglia au Royaume-Uni, qui est également consultant pour l'OMS, a averti que certains pays pourraient être confrontés à une épidémie de grippe qui pourrait faire plus de victimes que Covid-19.


Plusieurs sociétés pharmaceutiques s'intéressent également aux vaccins à ARNm et aux traitements contre le cancer. "Les cellules cancéreuses ont souvent certains marqueurs de surface que le reste des cellules de votre corps n'ont pas", dit Blakney.


"Vous pouvez entraîner votre système immunitaire à reconnaître et à tuer ces cellules, tout comme vous pouvez entraîner votre système immunitaire à reconnaître et à tuer un virus : c'est la même idée, il suffit de déterminer quelles protéines se trouvent à la surface de vos cellules tumorales et de les utiliser comme vaccin".


L'idée d'une médecine individualisée, spécifique au patient, est une perspective séduisante depuis des années - ce pourrait être une autre porte grande ouverte par l'ARNm, selon Blakney. En théorie, "on prélève votre tumeur, on la séquence, on voit ce qu'il y a à sa surface, puis on fabrique un vaccin spécialement pour vous".



Si les traitements contre le cancer, le VIH et les maladies tropicales sont en train d'arriver avec l'ARNm 2.0, qu'est-ce qui pourrait être encore plus loin avec le 3.0 ? L'un des grands sujets de préoccupation de la médecine moderne est la résistance aux antibiotiques.


"On pourrait envisager de fabriquer un vaccin contre un antigène bactérien tel que le C. difficile ou certaines de ces bactéries très difficiles à traiter", explique M. Blakney. Il n'existe pas encore d'essais, mais des revues scientifiques telles que Frontiers ont exploré cette idée.


Il existe également un potentiel pour des applications commerciales plus générales dans le domaine de la santé et du bien-être.


Par exemple, Fu suggère que l'intolérance au lactose - qui touche des centaines de millions de personnes d'origine asiatique, dont lui-même, et même 68 % de la population mondiale selon les estimations - pourrait un jour être ciblée : "Il me manque la protéine qui me permet de décomposer le lactose. À l'avenir, vous pourriez mettre au point un moyen de délivrer le message, l'ARNm, qui fabriquera la protéine qui décompose le lactose... ce n'est pas une menace pour la vie, mais je pourrais imaginer que cela devienne une industrie d'un milliard de dollars."


À l'Ohio State, Dong a même mené avec succès un essai sur des souris ciblant le cholestérol. Les personnes présentant des niveaux élevés de la protéine PCSK9 ont tendance à avoir un taux de cholestérol élevé et à développer précocement des maladies cardiaques.


"Nous avons remarqué qu'après un seul traitement [chez les souris], nous pouvons réduire le niveau de la protéine PCSK9 de plus de 95 %. C'est définitivement une direction de recherche très importante." Selon M. Dong, au moins une société de biotechnologie prévoit un essai clinique utilisant l'ARNm pour inhiber le PCSK9.


Tout cela soulève la question suivante : les ARNm thérapeutiques pourraient-ils nous donner une immunité presque surhumaine ? D'ores et déjà, les vaccins à ARNm Covid-19 conduisent certaines personnes à produire des niveaux très élevés d'anticorps, capables de neutraliser plusieurs variants de Covid-19 à la fois.


Il est également possible de mélanger plusieurs vaccins à ARNm en un seul vaccin de rappel, qui pourrait prévenir les cancers et les virus en même temps. Bien qu'il ne s'agisse pour l'instant que de spéculations, M. Fu affirme que "vous pourriez prendre tout un tas de saveurs différentes... un cocktail d'ARNm qui produisent différentes protéines sélectives pour votre besoin particulier". Moderna et Novavax ont déjà développé des vaccins combinés Covid-19 et grippe.


Avant de nous emballer, cependant, des questions subsistent autour des vaccins à ARNm. Actuellement, nous avons besoin de piqûres de rappel régulières - et ces piqûres ont tendance à vous faire mal au bras, avec parfois des effets secondaires fatigants. Au moment où nous écrivons ces lignes, nous en sommes à un an d'utilisation dans le monde réel.


Des réactions anaphylactiques (mais sans décès) ont été observées chez environ 2 à 5 personnes par million de vaccinés aux États-Unis : un peu plus, 4,7 par million, avec le vaccin Pfizer-BioNTech, contre 2,5 par million de vaccins avec le vaccin Moderna. Selon une analyse, bien qu'encore faible, ce chiffre est 11 fois plus élevé qu'avec le vaccin contre la grippe.


"Nous cherchons encore à comprendre combien de temps dure la réponse des anticorps ainsi que la réponse cellulaire", déclare Blakney. "Il y a maintenant de bonnes indications que vous obtenez une très bonne réponse des cellules T à mémoire avec les vaccins à ARNm, mais comme ces essais datent d'un an et demi dans la plupart des cas, nous sommes encore en train de comprendre combien de temps cette immunité dure." Elle ajoute que la plupart des gens "n'ont pas vraiment envie de recevoir chaque année plusieurs vaccins qui les assomment pendant trois jours".


Le laboratoire de Blakney à l'UBC travaille cependant sur une réponse : l'ARNa, ou ARNm auto-amplifié. Il possède les mêmes composants structurels que l'ARNm normal, sauf qu'une fois à l'intérieur d'une cellule, il peut faire des copies de lui-même.


"C'est vraiment avantageux car cela permet d'utiliser une dose beaucoup plus faible, généralement environ 100 fois moins d'ARNsi que d'ARNm", explique M. Blakney.



Cela signifie que vous en avez plus pour votre argent et que vous avez moins mal au bras. Dans une course de la tortue contre le lièvre, les vaccins à ARNm ont peut-être pris de l'avance pour combattre le Covid-19, mais l'ARNsi pourrait bien l'emporter à la fin - et il vient d'ailleurs de recevoir un soutien de 195 millions de dollars (145 millions de livres sterling) d'AstraZeneca (ce qui se compare favorablement aux 29,5 millions de dollars reçus par Ethris pour le développement de son vaccin contre les maladies pulmonaires, mentionné plus haut dans cet article).


Pendant ce temps, Fu, Dong, Whitehead et Blakney continuent de surfer - et de conduire - la vague de la RNAissance. Où qu'elle les mène, une chose est sûre : ce ne sera plus jamais le même domaine de recherche anonyme et de niche qu'ils ont connu. Surtout si vous diffusez vos vidéos explicatives sur TikTok comme Blakney.


"Ma mission sur TikTok est d'éduquer les gens sur les vaccins", dit-elle en riant. "Je reçois des tonnes de questions aléatoires. Mais il y a aussi des tas de gens qui me disent : "Vous êtes la raison pour laquelle mon partenaire et moi nous sommes fait vacciner. Et ça, ça a vraiment un impact."


Source: www.bbc.com

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